La interpretación habitual (que se cuenta en la novela), nos habla de una civilización extraterrestre avanzada que hace unos 4 millones de años pasó por la Tierra en una expedición y descubrió vida avanzada no inteligente en algunas especies como los primates que poseían el potencial de desarrollar la inteligencia, aunque la selección natural no podía asegurarlo.
Así, esta civilización deposita un monolito (TMA-0) en uno de los grupos de primates más avanzados, sembrando o dando un impulso a la aparición de la inteligencia en ellos. A la vez enterraron otro monolito en la Luna (TMA-1) y dejaron un tercero en órbita de Júpiter, de forma que el TMA-1 sirviera de aviso (centinela) en el caso de que la semilla de la inteligencia diera lugar en el futuro a una especie que comenzara la exploración espacial. Así, llegado el caso se descubriría el monolito lunar y al recibir el primer rayo de sol se enviaría una señal al otro monolito en los alrededores de Júpiter, que en sí misma es una puerta estelar, una puerta a pasillos interestelares que permiten la comunicación y el viaje a lugares muy alejados del universo.
Durante el viaje del Discovery a Júpiter, solo el superordenador HAL 9000 y los tripulantes hibernados conocen la verdadera misión: investigar el destino de la señal del TMA-1 en los alrededores de Júpiter. Ni David Bowman ni Frank Poole, los tripulantes despiertos del Discovery, conocen la misión y eso implica que HAL 9000 de alguna manera está mintiendo, ocultando información a los humanos, mientras que por otro lado se supone que un ordenador debe ser perfecto, infalible y que no puede tener ese tipo de comportamientos.
Es una de las paradojas teóricas de la inteligencia artificial, que en el caso de HAL le lleva a desórdenes psicológicos y en un momento dado le arrastran en una cascada de mentiras y engaños (por otra parte, algo muy habitual en humanos). Dado que los humanos llegan a plantearse la desconexión de HAL 9000 y ya que él se considera el único capaz de llevar a cabo con éxito la misión (egocentrismo y megalomanía), llega a la conclusión de que los humanos están poniendo en riesgo la misma y que son prescindibles, por lo que intenta eliminarlos a todos. David Bowman aprovecha sus recursos humanos para "vencer" a HAL 9000 y consigue desconectarlo, pero queda como único superviviente humano e intenta proseguir la misión de todos modos.
El monolito de los alrededores de Júpiter es una puerta estelar, una entrada a pasillos que conectan puntos distantes del universo. La llegada de David Bowman al monolito provoca la apertura de la puerta y David comienza un viaje a través de estos pasillos, que lo llevan a algún punto del universo donde "vive" la civilización que sembró los monolitos hace 4 millones de años. Allí sitúan a David en un entorno lo más familiar posible, reconstruido a partir de transmisiones de televisión de la Tierra captadas y reenviadas, se supone, durante la exposición del TMA-1 en 1999. David es analizado para ver si la especie tiene las capacidades necesarias para dar el siguiente paso en la escala de la inteligencia y parece que sí, con lo que David es transformado en un nuevo tipo de vida, más inteligente y sin las limitaciones del cuerpo físico, lo que es simbolizado por el feto humano y finalmente devuelto al entorno de la Tierra.
El Monolito como Dios: Una habitual, pero errónea, interpretación de la película, considera la figura del monolito como una alegoría de un Ser Superior, creador de todo. De este modo, se alían las siempre enemistadas ciencia y teología. Los seres prehistóricos acceden a una nueva era civilizada cuando ven la luz de Dios. Después de siglos de evolución el ser humano se reencuentra con Dios y este le da la sabiduría para los viajes espaciales. Finalmente el ser humano llega a Dios y se convierte en un superhombre plenamente evolucionado.
Sin embargo queda claro tras las declaraciones tanto de Kubrick como de Clarke que el monolito es la representación putativa de una especie extraterrestre que intenta sembrar la inteligencia alla donde ve su embrión. De ser una representación de algún Dios no tendrian sentido las secuencias del monolito enterrado en la luna como un mecanismo de alarma tras su exposición al sol. Ni la impresionante secuencia final en la que Bowman es transportado entre las estrellas hacia un lugar que tiene justo el aspecto de un decorado recogido de emisiones televisivas. Justo lo que haría una especie avanzada para recoger información de sus tutorizados humanos. La pretensión de la presencia de Dios choca de pleno tanto con las intenciones expresadas por los propios autores como con el desarrollo de la película.